Wie auch schon in Diablo 2 oder anderen Spielen, gibt es in Hellgate London verschiedene Schwierigkeitsgrade. Es gibt insgesamt drei verschiedene Schwierigkeitsgrade. Normal, Alptraum (Nightmare) und Hölle (Hell). Diese unterscheiden sich vor allem in der Stufe der Gegner. Daher sind auch nicht alle Schwierigkeitsgrade gleich verfügbar. Erst wenn ein Schwierigkeitsgrad durchgespielt ist, wird der nächst höhere frei geschaltet. Es gibt aber noch andere Unterschiede. Monster haben z.B. andere oder stärkere Fähigkeiten und die Resistenzen des Charakters werden um einen bestimmten Teil heruntergesetzt.